生物、医药和医疗器械技术

本发明涉及具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示苯并氮杂卓酮类化合物及其盐、其制备方法及其在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。

据IDF报道，2019年全球约4.63亿20‑79岁成人患糖尿病(11个人中有1个为糖尿病患者)，粗患病率为9.3％。多病发于老年人，但现逐渐向年轻化发展，其是导致心脑血管疾病、肾病发病率和死亡率的主要原因。据世界卫生组织(WHO)所预测，到2030年糖尿病将成为世界上第七大导致死亡的原因。而据GBI Research预测，2型糖尿病全球市场也将从2014年的235亿美元增长到390亿美元，增长66％。

在这其中2型糖尿病占约90％以上，目前治疗2型糖尿病的药物靶点有很多，比如酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、二肽基肽酶4(DPP‑4)、游离脂肪酸受体‑1(FFAR1)、G蛋白耦联受体(GPCR)、过氧化物酶体增生物激活受体‑r(PPAR‑r)、钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)、糖原磷酸化酶(GP)等，这其中糖原磷酸化酶抑制剂因其活性与血糖浓度相关而备受关注，例如，CP‑91149能降低糖尿病ob/ob小鼠的血糖，但CP‑91149治疗不降低血糖正常、非糖尿病小鼠的血糖水平，成为研究新型抗糖尿病药物所重点关注的重要靶点之一。

对于小分子药物而言，水溶性是其极其重要的物理化学性质，良好的水溶性有助于其药代动力学性质的改善和药效的发挥。例如，Pfizer公开了一类糖原磷酸化酶抑制剂CP‑91149，其对糖原磷酸化酶具有很好的抑制活性，但其所存在的问题之一是水溶性较差，不利于在体内的转运、吸收、分布、代谢，生物利用度低，从而严重影响了疗效。另外，中国专利ZL201310453330.1公开了具有如下结构的糖原磷酸化酶抑制剂：其对糖原磷酸化酶具有很好的抑制活性，但其水溶性极差，且极难成盐，严重影响了疗效。

本发明的化合物与现有技术对照化合物相比，具有更好的水溶性；相对于自身的非盐状态，盐酸盐形式化合物水溶性提高了近1000倍。良好的水溶性对化合物在体内的转运、吸收、分布、代谢提供了保障，使得本发明化合物具有更优的生物利用度，从而提高了疗效。