生物、医药和医疗器械技术

胃肠功能不足是一种胃肠动力障碍性疾病(Disorders of gastrointestinal motility，DGIM)。随着社会的发展，胃肠动力不足患病率逐年上升并影响人们的生活质量，此类疾病也成为国内外研究的热点。研究表明胃肠道的收缩功能主要是由于肌肉组织通过产生和传递慢波造成的，分布于平滑肌和括约肌的间质细胞Cajal是产生慢波的起搏细胞，而钙激活氯离子通道TEME16A (又称为anoctamin 1， ANO1)在Cajal中特异性高表达，介导氯离子跨膜流动，通道开放会导致Cajal细胞膜电势去极化，从而改变慢波的产生和传递，影响胃肠道节律性收缩和对食物的消化吸收；同时，TEME16A离子通道能够调节胃肠的体液分泌，从而调控胃肠的运动。因此，以获得高效低毒的创新药为目的，探索天然小分子药物TEME16A通道调节剂，尤其是对激活剂候选物的筛选，将大幅度提升以TEME16A通道为靶点用于胃肠动力障碍性疾病治疗的药物的开发，具有极大的成药潜力和发展前景。 本项目开发团队以TEME16A通道为研究对象，采用计算机模拟、电生理学与分子生物学实验相结合的模式，通过建立该通道的三维结构，实现了对小分子与TEME16A通道的弱电相互作用分析，以此为基础从中药天然产物中发现多种TEME16A通道激活剂，包括： （1）人参皂苷类物质。研究表明人参皂苷Rb1、Rg2和Rf均可以浓度依赖性的激活 TEME16A通道，它们可以穿过细胞膜从细胞内侧激活TEME16A通道，而不引起胞内钙离子浓度升高。对于与TEME16A同源性很高的TEME16B通道，人参皂苷类物质也具有一定的激活作用，但完全不会激活Bestrophin-1和CFTR。由于人参皂苷类物质从中药人参中提取，对于人体几乎没有危害，因此作为一种治疗胃肠动力不足的药物先导化合物具有很好的应用前景。本项目已获得2项国家授权专利，专利号： ZL201510495710.0，专利名称：用作TMEM16A离子通道激活剂的含人参皂苷Rb1的药物组合物。专利号：ZL201910209646.3,专利名称：人参皂苷在制备激活TMEM16A离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物。 （2）类胡萝卜素物质，包括角黄素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、隐黄素、玉米黄质、紫黄素和虾青素。研究表明，该类胡萝卜素物质是一类细胞毒性小、生物相容性好的TEME16A通道的激活剂，可以通过激活TEME16A通道促进豚鼠回肠肌的收缩，这种调节作用可以被TEME16A通道抑制剂（CaCCinh-A01）完全抑制，有望用于胃肠道动力不足的治疗中。本项目已获得国家授权专利，专利号： ZL201910164727.6，专利名称：类胡萝卜素在制备激活TMEM16A离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物。 值得注意的是，现存TEME16A调节剂多为抑制剂，且以化学合成药物调节剂，其毒性普遍偏高。且相对于TEME16A通道抑制剂的探索在蓬勃发展，目前对激活剂的探索却相对较少。与此同时，天然产物在治疗人类疾病中的重要性已得到充分证明，自然界产生的天然小分子呈现出惊人的多样性和生物活性。过去40年中，被美国FDA批准的药物中超过45%的药物来源于天然产物及其衍生物，可见，基于天然产物的创新药物研发，在新药研发领域具有必不可少和至关重要的突出地位。本项目依托多种方法筛选出得两大类别TEME16A通道天然小分子激活剂，具备（1）药效高、作用靶点明确、作用机制透彻；（2）候选药物来源自天然产物，毒副作用小；（3）专利保护范围广、容错率高；（4）候选药物易提取制备、成药潜力高等特点，极具临床转化潜力。

胃肠功能不足是一种胃肠动力障碍性疾病(Disorders of gastrointestinal motility，DGIM)。随着社会的发展，胃肠动力不足患病率逐年上升并影响人们的生活质量，此类疾病也成为国内外研究的热点。研究表明胃肠道的收缩功能主要是由于肌肉组织通过产生和传递慢波造成的，分布于平滑肌和括约肌的间质细胞Cajal是产生慢波的起搏细胞，而钙激活氯离子通道TEME16A (又称为anoctamin 1， ANO1)在Cajal中特异性高表达，介导氯离子跨膜流动，通道开放会导致Cajal细胞膜电势去极化，从而改变慢波的产生和传递，影响胃肠道节律性收缩和对食物的消化吸收；同时，TEME16A离子通道能够调节胃肠的体液分泌，从而调控胃肠的运动。因此，以获得高效低毒的创新药为目的，探索天然小分子药物TEME16A通道调节剂，尤其是对激活剂候选物的筛选，将大幅度提升以TEME16A通道为靶点用于胃肠动力障碍性疾病治疗的药物的开发，具有极大的成药潜力和发展前景。 本项目开发团队以TEME16A通道为研究对象，采用计算机模拟、电生理学与分子生物学实验相结合的模式，通过建立该通道的三维结构，实现了对小分子与TEME16A通道的弱电相互作用分析，以此为基础从中药天然产物中发现多种TEME16A通道激活剂，包括： （1）人参皂苷类物质。研究表明人参皂苷Rb1、Rg2和Rf均可以浓度依赖性的激活 TEME16A通道，它们可以穿过细胞膜从细胞内侧激活TEME16A通道，而不引起胞内钙离子浓度升高。对于与TEME16A同源性很高的TEME16B通道，人参皂苷类物质也具有一定的激活作用，但完全不会激活Bestrophin-1和CFTR。由于人参皂苷类物质从中药人参中提取，对于人体几乎没有危害，因此作为一种治疗胃肠动力不足的药物先导化合物具有很好的应用前景。本项目已获得2项国家授权专利，专利号： ZL201510495710.0，专利名称：用作TMEM16A离子通道激活剂的含人参皂苷Rb1的药物组合物。专利号：ZL201910209646.3,专利名称：人参皂苷在制备激活TMEM16A离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物。 （2）类胡萝卜素物质，包括角黄素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、隐黄素、玉米黄质、紫黄素和虾青素。研究表明，该类胡萝卜素物质是一类细胞毒性小、生物相容性好的TEME16A通道的激活剂，可以通过激活TEME16A通道促进豚鼠回肠肌的收缩，这种调节作用可以被TEME16A通道抑制剂（CaCCinh-A01）完全抑制，有望用于胃肠道动力不足的治疗中。本项目已获得国家授权专利，专利号： ZL201910164727.6，专利名称：类胡萝卜素在制备激活TMEM16A离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物。 值得注意的是，现存TEME16A调节剂多为抑制剂，且以化学合成药物调节剂，其毒性普遍偏高。且相对于TEME16A通道抑制剂的探索在蓬勃发展，目前对激活剂的探索却相对较少。与此同时，天然产物在治疗人类疾病中的重要性已得到充分证明，自然界产生的天然小分子呈现出惊人的多样性和生物活性。过去40年中，被美国FDA批准的药物中超过45%的药物来源于天然产物及其衍生物，可见，基于天然产物的创新药物研发，在新药研发领域具有必不可少和至关重要的突出地位。本项目依托多种方法筛选出得两大类别TEME16A通道天然小分子激活剂，具备（1）药效高、作用靶点明确、作用机制透彻；（2）候选药物来源自天然产物，毒副作用小；（3）专利保护范围广、容错率高；（4）候选药物易提取制备、成药潜力高等特点，极具临床转化潜力。